做难而有价值的研究

11月27日，、杨、、等三位科学家分别被授予2022年未来科学奖生命科学奖、材料科学奖、数学和计算机科学奖。未来科学奖旨在奖励原创基础科学研究。到目前为止，包括袁隆平和石在内的27位科学家获得了奖项。

党的二十大报告提出:“坚持面向世界科技前沿、经济主战场、国家重大需求、人民生命健康，加快实现高水平科技自立。”为深入贯彻党的二十大精神，弘扬科学家精神，本报记者深入采访了获得2022年未来科学奖的和杨，介绍了他们勇攀高峰、奋力奉献的创新故事。李文辉的故事刊登在这一期上。

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人物名片

李文辉:北京生命科学研究所高级研究员，清华大学生物医学交叉研究所教授。1971年出生于甘肃，2001年获得北京协和医学院博士学位，后赴美国哈佛大学医学院做分子病毒学领域的博士后研究。2007年回国，加入北生所，致力于乙肝、丁肝等病毒感染的研究和抗乙肝、抗新冠肺炎候选药物的开发。2021年获得世界乙肝研究和治疗最高奖“巴鲁克·布隆伯格奖”，2022年获得未来科学奖生命科学奖。

从2011年冬天第一次采访开始，记者就知道“忙”是他的日常。这几年，他一直处于“几件事”并行的状态——

关于乙肝病毒入侵人体的“路线图”越来越清晰，相关成果正在验证中；他和爱人北生所生物制品中心主任隋建华研发出乙肝、丁肝原候选药物HH-003，临床研究迎来重要节点；由他和隋建华等同事开发的全谱抗新冠肺炎候选药物HH-120的临床研究已进入冲刺阶段...

迎难而上:解决多年未解的世界科学难题

北京生命科学研究所所长王晓东仍然记得2007年秋天他第一次回到中国时与李文辉的一次对话:

“我想研究HBV受体，这是这个领域一个非常困难但又迫切的问题。”

“我一直支持科学家做最困难、最有价值的研究。只要这个课题有价值，就不应该害怕困难和风险。研究所会全力支持你的！”

“受体”是指宿主细胞表面的一种分子，病毒只有与这种分子结合后才能进入宿主细胞。寻找HBV受体是深入研究病毒感染机制和开发治疗药物的关键步骤。选题后，李文辉首先带领学生收集和研究国内外发表的论文，寻找“线索”。2008年春天，他们从云南买了两只类似灵长类的小动物——树鼩，和博士生何、一起试着喂养。原来HBV只感染人类和树鼩等。当时树鼩只能作为动物研究模型。

之后，他们探索建立并优化了乙肝病毒体外感染模型。在北生所高通量测序中心蔡涛博士的帮助下，建立了树鼩肝细胞基因表达图谱。

而基础研究体系逐渐建立，他们开始在树鼩肝细胞中寻找可能与HBV结合的蛋白质。何、高振超、徐光伟、等团队成员夜以继日地工作，运用复合抑制、定向搜索、交叉捕获等多种方法，HBV感染的分子图像从黑暗中显现出明亮的光。经过综合研判，李文辉团队兵分两路:一路由颜欢博士领衔，用“钩”来“钓”；另一位博士后研究员钟带领一个小组通过排除法来“筛选”受体。

然而几个月过去了，两个团队都失败了。此时四年过去了，学生们疑惑了:“受体是不是根本不存在了？”

李文辉的压力可想而知。但是经验告诉他，他们已经到了黎明前最黑暗的时刻。他对大家说:“受体肯定是存在的，只是很隐蔽。既然已经走了这么远，为什么不更进一步？”

“最后找不到怎么办？”一个学生问。“重大科学发现是经过几代甚至几代科学家的探索才取得的。如果我们尽力了，失败了也不会后悔。”他转过头，“我们其实离目标不远了。如果我们放弃了，最后让别人发现了，大家会后悔吗？”大家听后，都全力以赴去探索...

此时，隋建华也回国加入北生所。她和颜欢等人创造性地改进了“鱼钩”，继续寻找“小金鱼”。

2012年1月7日午夜过后，在蛋白质组中心主任陈涉的帮助下，团队成员景宜通过质谱分析，在众多外形相似的“鱼”中，鉴定出了可能的“小金鱼”。1月11日凌晨，首次验证结果显示，这条“小金鱼”——钠离子-牛磺胆酸共转运体很可能就是受体。此时已近春节。颜欢、钟、徐光伟等。放弃回家过年，继续和李文辉、隋建华一起攻关。2012年1月27日第五天，凌晨2点，颜欢得到了一个关键的结果:将受体导入不能被丁型肝炎病毒(简称HDV，是HBV的卫星病毒，两者共用一个受体)感染的肝癌细胞，实现了感染。

之后他们尝试了多种方案，最终完成了HBV功能的验证和NTCP功能丧失在人肝细胞上的验证，充分证明了NTCP是HBV和HDV特异性感染人肝细胞的受体。相关论文于2012年11月发表后，得到了国际同行的高度认可。

“我以为我们可以第一个发表研究成果，但事实上你赢了。我们都会因此受益，尤其是那些患者。”海德堡大学的Steven Wuben教授是世界领先的HBV感染研究专家，他在给李文辉的电子邮件中说:“这一杰出成就对HBV研究的影响不可低估。它将改变目前的研究模式，并可能有助于发现治疗乙肝的新药，使乙肝患者受益。”

研究与应用:研发治疗乙肝的原创药物。

“你要赶紧把材料准备好，发给国际同行做五年评估。”文章发表后的一天中午，王晓东见到了李文辉，笑着提醒他，“只有通过国际评审，研究所才能给你升职加薪，增加实验经费。”

“我们先玩这个。我有更重要的事情要做。”李文辉说。找到HBV受体后，他带领学生进一步研究乙肝慢性感染机制，同时与隋建华合作，根据已有的研究成果，研发治疗乙肝和丁肝的创新药物。

“发现新知识当然重要，但更有意义的是将新知识转化为可以治病的药物。”李文辉说，目前用于乙肝治疗的药物都不能治愈乙肝，因此必须开发新药。

在北京市科委的支持下，李文辉和隋建华作为科学创始人，于2015年成立了华汇安建生物科技有限公司(以下简称“华汇安建”)，全力研发新药。

经过几年的研究，他们研发的原抗体药物HH-003在2016年完成了HH-003的各项临床前实验。据李文辉介绍，HH-003是世界上第一种针对乙肝病毒表面大包膜蛋白前S1区的HBV中和抗体。可直接阻断HBV及其受体NTCP，打破HBV在肝脏的持续感染和再感染过程，进而达到功能性治愈乙肝的目的

经过几年的努力，HH-003终于迎来了研发里程碑:2018年6月14日，国家医药产品管理局药物评价中心受理了其临床研究申请。此时，距离他们发现HBV受体已经过去了6年。

“进度确实有点慢。”李文辉解释说，“制造药物首先是一个科学问题，它必须是可靠的。HH-003是我们自主研发的全球原创药物。一定要不断探索，不断完善，不断优化，一点都不能马虎。医学是用来治病救人的。我们对患者的健康负责，不能盲目抢时间，赶进度。”

2019年6月，HH-003在吉林大学第一附属医院和首都医科大学北京友谊医院开始I B期临床研究，测试药物疗效和剂量。

“HH-003显示出良好的安全性和抗病毒活性。免疫清除组每两周静脉注射HH-003三次后，明显观察到HBVDNA和HBV表面抗原下降。”前不久，友谊医院教授贾继东在国际会议上报告了HH-0031B期临床研究的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效数据。

“从目前的结果来看，HH-003很有潜力。”李文辉表示，二期临床试验于2021年9月在多家医院开始，进展非常顺利。“丁肝的临床效果也很好，可能是同类中最好的。”

精益求精:研发高效全谱原创抗新冠肺炎药物。

李文辉在过去两年里特别忙的原因是，他给了自己一个临时任务——开发新的抗新冠肺炎药物。

早在2003年，美国博士后研究员李文辉在导师迈克·法赞和同事隋建华的支持下，发现了世界上第一个SARS的受体——血管紧张素转换酶2。同年6月，相关论文发表在《自然》杂志上。

新冠肺炎疫情爆发后，李文辉意识到新冠肺炎病毒的变异在迅速增加，感染后的表现也是多样化的。他找到王晓东说:“我们要尽快研制出一种全谱药物。”王晓东赶紧从研究所调了专项资金，全力支持。就这样，李文辉和隋建华迅速投入到抗新冠肺炎药物的研发中，在药物设计上精益求精:针对新冠肺炎的强变异性，以其受体ACE2为靶点，设计特殊的药物分子结构，阻断其进入人体细胞的通道；充分考虑到老年人、孕妇、哺乳母亲等人群的用药安全，将直径为40 nm的药物设计成雾状喷雾，通过雾化吸入或鼻腔喷雾，使药物仅均匀地覆盖在肺部和上呼吸道表面...经过一年多的时间，他们成功实现了设计目标。临床前研究表明，HH-120非常安全有效，可以应对各种变异病毒。

科技部和北京市分别拨出专项资金支持这项研究。但是，和其他新药一样，HH-120的临床研发费用昂贵，财政支出只是杯水车薪。此外，新冠肺炎是不可预测的，人们对药物研发有不同的看法。李文辉对他的同事说:“我们不能只考虑钱。我们有责任也有能力研发出有效的药物以防万一。”他们在国内外进行了临床研究。

“我这两年花了很多精力在抗新冠肺炎药物的研发上，真的挺折腾的。”李文辉说，“有价值的东西当然难，但作为研究者，用自己的研究成果解决实际问题，是一种责任，也是一种幸运。”

人民日报